肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，其中 75%-85%是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。尽管外科治疗、介入、放疗等传统疗法以及靶向、免疫治疗等创新疗法均取得了一定的进步，但各种治疗手段的反应率不高，加上并发肝功能不全等因素，故肝癌总体生存期近20年总体未显著改善。因此，亟需了解肝癌进展的新机制，寻找肝癌新的治疗靶点和手段。
肝癌作为一种典型的代谢相关性肿瘤，在谷氨酰胺、葡萄糖、脂质、酮体等代谢途径表现出高活性的代谢异常。最新研究表明，肿瘤微环境中的氨不再是单一的有害物质和代谢废物，它还可以作为肿瘤生物合成的基本氮源，被其他肿瘤循环利用，促进肿瘤的发生发展。
必赢76net线路附属鼓楼医院余德才等科研人员发现β-catenin激活突变的肝癌患者血氨升高，具有旺盛的氮代谢。异常激活的β-catenin主要通过谷氨酰胺分解代谢增加氨的合成。15NH4Cl代谢流结果显示，β-catenin的激活促进肝癌细胞利用氨生成谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸等其他代谢产物；并且 β-catenin 通过 LEF1 转录调控谷氨酸脱氢酶 GLUD1 促进氨的利用。同时β-catenin/TCF4诱导氨转运体 SLC4A11的转录，以排出多余的氨，SLC4A11在肝癌组织中表达上调，SLC4A11的高表达与不良预后相关。体内外实验证实，敲除SLC4A11通过阻断氨的排泄诱导肝癌细胞衰老并且抑制肿瘤的生长。此外，血氨水平的升高促进β-catenin突变型肝癌的进展，而敲除SLC4A11削弱了β-catenin突变型肝癌抵抗衰老的能力同时阻碍氨促进的β-catenin突变型肝癌的进展。
综上，β-catenin通过调控氨代谢重编程，维持氨稳态，对抗肿瘤细胞衰老，从而促进肝癌进展。而SLC4A11有望成为β-catenin突变型肝癌衰老诱导治疗的新靶点。
近日，必赢76net线路附属鼓楼医院肝胆与肝移植外科余德才教授团队题为“β-Catenin Activation Reprograms Ammonia Metabolism to Promote Senescence Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文发表在国际期刊Cancer Research上。必赢76net线路毕业生王烨博士为该论文第一作者，必赢76net线路附属鼓楼医院余德才教授、黎兵华主治医师为该论文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0673