肿瘤恶液质，又称恶病质，是肿瘤患者常见且严重的并发症，表现为体重下降、食欲减退、骨骼肌萎缩和脂肪降解，其显著影响患者生存质量并增加死亡风险。肿瘤恶液质目前缺乏有效的治疗手段，传统营养支持仅能部分缓解症状，因此深入研究其发病机制尤为重要。蛋氨酸作为必需氨基酸，参与蛋白质合成及细胞表观遗传修饰，其代谢产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在基因表达调控中发挥关键作用。AKT信号通路在调节细胞生长和能量代谢中至关重要，但在恶液质骨骼肌降解过程中，其活化受到抑制。DNA损伤诱导转录因子4（Ddit4，别名：发育与DNA损伤反应调节蛋白1 [REDD1]）是调控AKT通路活化的重要抑制因子，其表达水平在恶液质骨骼肌组织中显著增加，抑制REDD1能够显著改善癌症恶病质骨骼肌萎缩，然而，肿瘤恶液质骨骼肌中REDD1表达升高的机制尚不明确。
近日，王宏伟教授课题团队从临床晚期肿瘤患者恶液质的骨骼肌表型分析入手，利用代谢组学、基因组学和表观基因组的多组学研究方法，分析了在恶液质骨骼肌萎缩过程中，蛋氨酸代谢异常的病理学表型特征。在临床样本和恶液质小鼠模型中，均发现了严重的蛋氨酸循环障碍，表现为蛋氨酸向SAM的转化受阻，导致甲基供体SAM的含量在骨骼肌组织中显著降低。SAM的缺失导致DNMT3A表达下调，降低肌管细胞中DNA的甲基化修饰水平；另一方面，通过诱导内质网应激（ERS），激活转录因子ATF4，从而增加细胞中AKT通路抑制因子REDD1的表达水平。通过转基因和基因敲除小鼠工具，作者阐明REDD1的缺失显著改善肿瘤引起的体重损失和骨骼肌降解，并识别出蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1的表观遗传调控机制。
作者团队深入探讨了恶液质背景下不同动物模型（自发和诱导）、不同性别（雌性和雄性）、不同年龄（年轻和衰老）的骨骼肌萎缩，证明了保守的DNMT3A-ATF4-REDD1的表观遗传调控机制。蛋氨酸及其代谢产物SAM的补充改善了恶液质引起的骨骼肌萎缩，进一步证明蛋氨酸循环对骨骼肌功能的重要性。维持骨骼肌蛋氨酸代谢能够显著改善内质网功能和线粒体代谢功能，抑制骨骼肌自噬和泛素蛋白酶体的活化，从而抑制骨骼肌降解的发生。
从营养学角度，作者团队探讨了不同甲基供体对恶液质骨骼肌萎缩的保护效果。尽管叶酸循环和蛋氨酸循环是机体中密切关联的一碳代谢网络，但补充叶酸和甜菜碱并不能改善由肿瘤引起的骨骼肌萎缩，而补充蛋氨酸和SAM则能够显著改善骨骼肌的代谢状态，缓解恶液质诱发的骨骼肌萎缩。
以上实验说明，恶液质介导的骨骼肌萎缩与蛋氨酸代谢密切相关，并提供了必要的营养干预的潜在方案，为临床治疗肿瘤恶液质提供新的见解。该研究发现了恶液质引起的骨骼肌萎缩的重要代谢网络；揭示了DNMT3A/REDD1的表观调控机制；提出蛋氨酸和SAM补充是改善恶液质骨骼肌萎缩的潜在营养途径（图1）。
图1. 蛋氨酸循环介导的骨骼肌代谢调控机制
2024年12月26日，Cell Metabolism在线发表了必赢76net线路王宏伟教授、助理教授黄志强团队与苏北人民医院王永祥教授团队合作的研究论文，题为”Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1”。该研究首次报道了恶液质引起的骨骼肌萎缩的重要代谢网络，揭示了DNMT3A-ATF4-REDD1的表观调控机制，并提出恢复蛋氨酸循环和SAM补充是改善恶液质骨骼肌萎缩的潜在营养干预途径。
必赢76net线路王宏伟教授、黄志强助理教授和苏北人民医院王永祥教授为本文的共同通讯作者。必赢76net线路博士研究生林凯、王冉冉和淮安第一人民医院的魏璐璐为本文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委（No. 82370899, 82070912, 82272502, 82072423）、科技部 （No.2022YFF0710801, 2023YFB3810200, 2023YFB3810204）、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持 （No. 14380538, 14912217, HAB202306），并在相关研究方面得到南京老员工命分析化学国家重点实验室的大力支持。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3